回扣 肿瘤基因检测的灰幕 伪造报告和保险欺诈

近一两年来，各地已陆续出台文件，对基因检测院内业务进行规范，并对样本外送加强监管。图为2020年3月7日，病理科医生在做肿瘤基因检测样本提取工作。视觉中国|图

2024年3月底，一张题为基因检测现金回扣举报信的图片在网络平台流传，矛头指向价格不菲的肿瘤基因检测项目，声称存在20%-40%的现金回扣。该举报信列了两个表格指出，三款售价为4800元至15900元的肿瘤基因检测项目，回扣金额为20%；另外七款回扣力度更大，8800元至29800元的院外基因检测项目，回扣金额达到40%。落款是来自燃石医学京鲁大区和山东的两位工作人员。

燃石医学是国内从事基因检测的一家明星创业公司，专注于高通量基因测序技术（NGS）。2020年，燃石医学在美国纳斯达克敲钟上市，被称为国内NGS赴美第一股。

3月27日傍晚，燃石医学在官方微信发文回应，举报信上的这两位工作人员确系该公司在职员工，不过是他人冒用两位员工身份发布，员工本人对网传内容不知情，该封举报信内容系恶意捏造并散播。

4月10日，燃石医学公关人员告诉南方周末记者，关于此事（举报信），公司已经报警处理，后续调查结果出来之前不会有公开回应，企业非常注重合规。

韩晓晨是北京云通律师事务所主任，同时也是国内与癌共舞公益论坛总法律顾问。她从多家基因检测公司了解到，肿瘤基因公司产品卖得贵，平均30%-40%的钱要花在入院流程和打点医生上。还有一些公司专门为打通销售端而生，不自设实验室检测分析，只需把外地实验室发回的检测结果包装成自己的报告，从中赚取差价。

一位从业近二十年的医药代表告诉南方周末记者，体外检测IVD回扣已是一个透明的秘密，好处费可以按价格点数给，也可以按照医院江湖价给。他们（基因检测公司）和医生之间千丝万缕的联系，不一定以金钱为尺度，也可以是长期学术合作等。

监管加强，乱象待整治

基因检测行业乱象的根源在于商业利益驱使。随着技术发展和市场需求扩大，基因检测行业快速发展，巨大的商业利益吸引了各方资本的涌入。加之监管相对滞后，部分企业为了市场份额，出现了夸大宣传、过度营销等乱象。

2023年5月，国家卫健委等14部委联合发布《关于进一步规范医疗器械销售和使用行为的通知》，要求严禁医疗器械生产经营企业向医疗卫生人员提供回扣、现金、有价证券或其他利益。同时，加强医疗器械采购招标管理，实行阳光采购，确保医疗器械价格合理、透明。

多地也出台了相关政策文件，对基因检测行业进行规范管理。如，2022年1月，上海市卫健委发布《关于加强肿瘤基因检测质量管理的通知》，要求医疗机构开展肿瘤基因检测应严格执行国家相关技术规范和标准，保证检测质量，避免过度或不合理检测。

业内人士表示，基因检测行业监管加强，将有利于行业健康发展。企业应规范营销行为，加强产品质量建设，以技术和服务赢得市场。同时，医疗机构也应加强监管，建立健全基因检测管理制度，规范基因检测业务，杜绝带金销售等不正之风。

基因检测作为精准医疗的重要技术，在疾病诊断、治疗指导和预后评估方面发挥着重要作用。规范行业乱象，不仅是维护患者利益，也是促进行业健康发展的必然要求。

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肿瘤基因检测费用医保报销吗

国家医保局官网回应了“关于将肿瘤基因检测项目纳入医保”问题，同时指出，部分地区已将部分基因检测项目纳入医保支付范围。 此外，相关部门指导地方将基因检测项目按程序纳入当地医保支付范围，前提必须是安全有效、费用适宜且收费标准明确的检测项目。 部分地区已将部分基因检测项目纳入医保支付范围。 肿瘤基因检测在报销范围内，可以报销。 肿瘤基因检测、重离子治疗等项目则是由于考虑到医保基金的承受力有限而难以纳入。 国家医保局指出，基本医疗保险不予支付费用和支付部分费用的医疗服务项目范围界定上，国家层面采取了排除法，但是基因检测相关的医疗服务项目没有被排除在外。 因此，越来越多的人群表示，应该将费用较高的肿瘤基因检测项目纳入医保。 北京市已经将肿瘤用药基因检测项目纳入到北京医保报销范围中，报销比例高达90％。 包括肿瘤组织脱氧核糖酸（DNA）测序，该项目价格3800元，属于北京医保乙类。 目前，已经有了许多肺癌靶向药被纳入医保。 但医保的报销必须在药物的适应症范围内才行。 以ALK靶点的第一代靶向药克唑替尼为例，医保限定支付范围为“限间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者或 ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌患者。 ”也就是说患者使用了克唑替尼，如果要进行医保报销的流程，一定要有明确的基因检测报告，证明患者本身存在ALK或ROS1融合/重排阳性。 如果没有明确的基因检测报告，则无法报销，只能自费承担克唑替尼的治疗费用。 另外，国家卫健委颁布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021年版） 》也明确指出：对于有明确靶点的药物，须遵循基因检测后方可使用的原则。 检测所用的仪器设备、诊断试剂和检测方法应当经过国家药品监督管理部门批准，特别是经过伴随诊断验证的方法。 不得在未做相关检查的情况下盲目用药。 尽管基因检测是一比不小的费用，但是对于规范用药，也为了能对一些进了医保的靶向药进行报销，基因检测是非做不可的。 不过，当基因检测被纳入医保后，患者将会节省掉基因检测的这笔费用，从而大大降低经济负担。 法律依据《中华人民共和国社会保险法》第二条　国家建立基本养老保险、基本医疗保险、工伤保险、失业保险、生育保险等社会保险制度，保障公民在年老、疾病、工伤、失业、生育等情况下依法从国家和社会获得物质帮助的权利。 第二十六条 职工基本医疗保险、新型农村合作医疗和城镇居民基本医疗保险的待遇标准按照国家规定执行。 第二十八条 符合基本医疗保险药品目录、诊疗项目、医疗服务设施标准以及急诊、抢救的医疗费用，按照国家规定从基本医疗保险基金中支付。

肿瘤 基因检测 费用

肿瘤用药基因检测纳入医保会为行业发展助力，持续放量的市场也会倒逼行业加强规范。 随着投入不断增加，资金必须得到更有效的利用，在医改的下一步被认为至关重要。 9月26日，在由国家卫健委卫生发展研究中心举办的“新中国成立70周年——卫生改革发展研讨会”上，健康经济与费用研究部研究员万泉指出，中国医疗卫生需转变投入方式，提高资金使用效率。 国庆前还传出消息，肿瘤用药基因检测项目已进入北京医保，这正是提升医保资金使用效率的重要举措。 北京在6月份医耗联动后，已经将肿瘤用药基因检测项目纳入到北京医保报销范围中，报销比例高达90%。 肿瘤用药基因检测为广大癌症患者减低质量费用，同时有效利用医保资金。 “基因检测也不是万能的。 但总的来说，可以大大提高很多患者的用药效率。 ”北京地坛医院肿瘤介入科主任医师李威表示。 花小钱省大钱北京率先试点《NCCN（美国国家癌症综合网络）2016 版癌症治疗指南》显示，在治疗非小细胞肺癌时，有EGFR基因突变的患者使用吉非替尼等靶向药物的有效率为 71.2%，高于传统化疗方案的 47.3%；而对于 EGFR基因未突变的患者有效率仅为 1.1%。 “靶向药物的使用要以基因检测为基础，需明确患者的基因突变靶点以针对性地使用靶向药，达到预期的治疗效果。 而目前基因检测仍为自费项目，对于部分患者是较大的负担。 以EGFR为例，每次检查费用约3000多元，大部分患者在全程治疗中不止需要检测一次EGFR，以观察用药疗效和监测病情。 ”辽宁省肿瘤医院肿瘤内科主任李晓玲说。 不同的患者个体，不同的肿瘤，对于各种化疗药和免疫靶向药的敏感性均不相同。 很多患者按照既往经验或诊疗指南用上了非常昂贵的化疗药或靶向药，但是肿瘤并没有得到有效控制，还造成了治疗费用的浪费。 肿瘤用药基因检测就是为了最大限度的提升患者对药物选择的正确性。 选药前，先检测患者基因，根据患者体内靶点基因，来判断患者对药物的敏感性。 据李晓玲介绍，由于我国很多地区未将基因检测纳入医保范围，北上广的检测率只有40%~50%，二、三线城市检测率更低，仅为20%~30%，原因在于检测费用居高不下，特别在靶向药物纳入医保后，相当部分患者选择“盲吃”，不仅贻误治疗，还影响治疗效果。 她提议，可以先从癌症高发的确试点，将肿瘤用药基因纳入医保。 在这方面，北京走在了全国前列。 2018年12月，北京市医疗保障局发布《北京市关于规范调整病理等医疗服务价格项目的通知》，通知内明确自2019年6月15日起，调整部分医疗服务价格项目纳入本市基本医疗报销和工伤保险支付范围。 其中包括肿瘤组织脱氧核糖酸（DNA）测序，该项目价格3800元，属于北京医保乙类，医保报销额度在70%-90%。 这意味着对于具有北京医保的肿瘤患者，在北京所有医院均能进行肿瘤基因检测并进行医保报销，不需要去第三方检验机构进行基因检测、承担动辄上万的基因检测费用，实现药品费用减负后的基因检测减负。 报销或会延伸到院外将肿瘤用药基因检测项目纳入到医保报销里，有助于医保控费，“减少医生误开或者乱开药，通过基因检测，给出患者具体的基因靶点信息，再来判断可以用药或者不能用药，很显然可以节省一部分医保开支。 ”业内人士告诉健康界。 据调研，全国排名前列的肿瘤医院，早已被基因检测公司的销售层层包围，尤其北京协和医院、北京大学肿瘤医院等名院，其竞争已经到白热化程度。 几乎所有基因检测公司，都在推广资料中号称其检测报告的准确率在99%以上，可以给患者提供“最全面准确”的用药方案。 但一名北京三甲医院医生对健康界表示，医生通常只认可院内做的基因检测，对于院外基因检测公司出具的报告，只作为参考。

如何解读肿瘤基因检测报告

我们以某基因检测公司的报告为例，通过报告解读来讲解基因检测报告中到底在说什么。

1、报告结构

报告从结构上可以分为很多个部分，首先是报告的基本信息，然后是用药提示这一部分，通过用药提示我们可以对整个报告所有的结果有一个认识，所有的重要结果都可以从用药提示里看到，然后用药提示分为两部分，一个是靶向用药提示，第二个是化疗用药提示。然后再下面的一部分是一个变异检测结果，意思就是说是在患者血液的ctDNA检测到的所有结果都在这里面，如果有基因拷贝数变异的话，它也在拷贝数变异检测结果里头。

再接下去的一页，是目前NCCN指南推荐的检查，我们把这些靶向药物和对应的基因检测结果整理出来，方便临床大夫看到结果。但实际上，我们检测的，要比这些列举的多很多。再后面的话就是靶向药物解析结果，其中这个又分成了很多个部分，首先第一个大表格提示敏感的靶向药物，接下来是提示耐药和无效的靶向药物。如果发现耐药的基因位点，会在这个表格里面写明。最后一部分，是研究结论不一致的靶向药物，这个是有的文献支持某个基因突变对靶向药物敏感，有的文献则不支持，对于这部分结果我们放到哪里。再后面是化疗药物解析，这一般会有2-3页。

最后面是报告的参考文献，即判断靶向药物的敏感和耐药所引用的参考文献，以及一些临床实验的列表。最后把我们检测的基因，以及我们检测所涉及的一些局限性也放到这里了。

图1

2、变异检测结果

如下图，我们可以看到这份报告的检测结果，总共有十二行。每一行代表一个基因的一种突变，最前面是基因的名字。第二列是基因的碱基改变，DNA的变化，第三列是氨基酸的改变，最后一列是突变频率，由于正常细胞也会裂解释放DNA，ctDNA里不只是肿瘤细胞的DNA，突变频率指的是检测到的肿瘤的突变占所有的DNA中这个基因位点的频率，突变频率越高，表明肿瘤细胞占的百分比就越大。

图2

在这个病人的样本，我们可以看到，第一行的EGFR基因的19外显子缺失突变，占到了51.9%，这个突变是个对靶向药物敏感的突变，在这里它还是存在的。理论上患者对特罗凯耐药了，为何它还存在，这个在第三行大家可以看到T790M存在，而且突变频率也很高，有32.5%，对于第一代和第二代耐药最常见的原因就是T790M，大约有50%是这个突变导致的耐药，好消息是刚批准的9291是可以控制T790M突变导致的耐药。但是这个患者也用了9291，但是耐药并且进展。大家往下看报告，可以看到EGFR基因的C797S，这个突变会导致T790M耐药，这个突变频率有18.4%，也是很高的。从这几个突变位点，可以部分解释了患者对目前靶向药物的不敏感的原因，另外我们还通过二代测序检测到了其他耐药原因，即患者在EGFR基因、HER2基因存在拷贝数扩增，从血液里检测出拷贝数扩增，这是很不容易的，一般检测到的是基因的点突变。同时存在EGFR和HER2扩增也是会导致患者对EGFR-TKI耐药。通过这么多不同原因，如T790M和C797S突变，EGFR、HER2扩增，我们可以大致了解患者究竟是什么原因导致了耐药，下一步我们就会希望了解，究竟是有什么样的治疗方案呢。

图3

对于其他的基因突变，如TP53，突变频率也很高有36.7%，或者第四行，RB1基因，突变频率有20.5%，这也是很高的。当然下面还有突变频率较为低的突变，但是这些并没有在第一页展示出来。这是因为虽然这些基因突变了，但是没有针对这些突变的靶向药物存在。所以，希望大家理解的是，虽然能找到基因突变，但是不是所有的基因突变有对应的靶向药物，即找到基因突变，并不是意味着一定会有对应的靶向药物，这是很重要的一点。

重复图2

如RB1基因是一个失活突变，这个基因失活会导致对帕博西林的耐药，但是由于帕博西林这个药并没有在FDA批准到肺癌里面，所以我们没有在报告里放这个，但是我们会在与患者沟通时阐释这个结果。大家看到ROS1、ALK基因也有突变，但是虽然有突变，但是这个突变没有在很重要的位置，不影响蛋白的功能，也不适合用对应的靶向药物进行治疗。一般而言，首先我们要把基因突变给检测出来，然后我们会判断这个基因突变是否影响了蛋白的功能。只有真正影响了基因的功能，失活或者持续活化，这样的情况下，靶向药物一般才能起到一定的抑制作用，也才能判断一个患者是不是适合用相对应的靶向药物。

3、用药提示

接下来我们回到靶向药物提示这里。在这里我们会标明推荐的靶向药物，不推荐的靶向药物，这里的推荐和不推荐的依据是基因的突变类型，如果是矛盾的结果，即有的文献提示敏感，有的文献提示耐药，则放到最后一列，即有争议的结果里面。我们可以看到EGFR的变异分为五行，第一行是最开始就有的19外显子缺失，第二行是T790M突变，第三行和第四行是导致T790M耐药的C797S突变，最后一行是EGFR的拷贝数扩增。从这里可以看到，虽然是同样的EGFR基因，不同的位点的突变对应的药物疗效是不一样的。如第一行的外显子19缺失是提示对吉非替尼等敏感，我们将其放入第四列。同样T790M突变，提示对吉非替尼等耐药，我们将其放入耐药的那一列。同理C797S突变，提示对T790M突变耐药。EGFR扩增也预示对应西妥昔单抗和帕尼单抗药物敏感，但是EGFR基因扩增对应吉非替尼等药物的疗效目前存在争议，有文献说EGFR扩增对于TKI药物仍旧是敏感的，但有的文献说二者没有关系，所以我们将其放入最后一列——研究结果存在争议。

图4

对于Her2拷贝数增加，有曲妥珠单抗，拉帕替尼等是有效的。但是根据文献来说，这些药物有的说有效，有的则报道无效，对于这些结果我们都放入研究结论不一致里面。

所以，我们一般会综合患者的基因检测结果，最后进行判断哪些药物是推荐的，哪些是不推荐的。所以大家可以从这里看出来，我们最终推荐的是西妥昔单抗和帕尼单抗。而对于正在用的9291并没有推荐，因为出现了耐药的突变，这与临床上的结果，即患者正在使用9291但是病情进展的结果是相一致的。

但是虽然我们推荐了西妥昔单抗和帕尼单抗，但是患者还存在Her2扩增，所以对于患者使用我们推荐的药物后，效果究竟怎样，也是不好说的。这种情况下，一般是根据患者之前的治疗经过，副反应等进行综合考虑，并跟患者沟通其治疗过程，再进行权衡判断。也是说到为何我们给患者推荐了西妥昔单抗，还是不敢肯定结果如何。就是因为患者的其他基因突变，即携带T790M和C797S突变的癌细胞对于西妥昔单抗是不敏感的。这也是靶向药物很大的一个缺陷，即只能杀灭一定靶点的癌细胞，对于其他的靶点它是无能为力的。

回到这个患者的情况，我们查文献发现，有患者同样是存在EGFR扩增和Her2扩增，这部分患者使用了西妥昔单抗加拉帕替尼后，有一定的效果。在这个研究中，有18个患者，3个部分缓解，9个患者疾病稳定，83%的临床获益。只是不同的是，那些患者没有EGFR的外显子19缺失，没有T790M突变，所以究竟患者使用了这些药物后效果如何，我们还没有这方面的报道。

如果患者的身体状态较好的情况下，还可以推荐使用化疗。说到化疗，我们在第二部分有个化疗药物的提示，对于化疗药物提示，我们推荐力度不像是靶向药物那么大。这里头有很主要的原因是，第一是化疗药物解析方面，能找到的疗效证据是来自于人群的研究。也就是说化疗药物的敏感性，是基于两个人群，如A人群的基因型是A，B人群的基因型是B，如果A人群的化疗药物效果好，就归纳为A型基因对化疗药物效果好，但这是人群的平均结果，如果是归纳到单个人上，这个支持力度就有限了。另外一个原因，靶向药物是反映肿瘤细胞的基因突变，而化疗药物是查的白细胞的基因多态性，对化疗药物敏感性的结果都是来自白细胞的突变。我们用正常细胞的基因突变去预测化疗药物作用于肿瘤细胞的疗效，这个指导意义是很受限的，但如果我们用正常细胞的基因突变去预测化疗药物的毒副作用，这个结果会好一些。即对于化疗药物的疗效，其实要根据临床实际来决定来的，即只有在有两种化疗药物供选择的情况下，再参考化疗药物毒副作用、敏感性结果。

图5

这个患者之前用过的化疗方案，如果效果很好情况下，可以尝试化疗。如何患者身体条件很好的情况下，可以做下化疗。这些化疗药物敏感性的检测结果要根据临床的肝肾功能、身体状况来决定的。最后小结，患者查到很多基因突变，但是很多基因突变没有靶向药物。在EGFR基因存在很多突变，突变类型很复杂，除了有外显子19之外，还有T790M，以及C797S。同时还有EGFR和Her2的扩增，这也可能是其对EGFR-TKI耐药的原因。经过这个综合检测、综合的分析后，我们认为患者适合的靶向药物是西妥昔单抗和拉帕替尼这样的治疗。如身体状态较好，可以进行化疗，即一种靶向药物并不能清除所有的癌细胞。这里把这个中间的逻辑尽可能讲清楚了，具体到某个突变使用某个药物，具体解析可见靶向药物解析那个表格里面，对于每个突变进行文献查找，最后进行综合分析。

图6

这个患者是2011年6月发现肺腺癌，发现时没有了手术机会，使用了标准的化疗方案，后来骨转移，做了放疗。后来发现EGFR的L858R突变，使用特罗凯效果很好。后面特罗凯耐药后使用2992，2个月后换用了特罗凯加卡博替尼，还是出现了进展，想通过基因检测看看为何是耐药了，寻找下一步的治疗方案。

图7

在变异检出的那一页，可以看到EGFR的突变是L858R，突变频率是2.4%，另外一个是TP53的错义突变，频率是1.8%。从患者的基因突变结果来看，只是找到了EGFR的突变，频率也不是很低。但是没有T790M、MET扩增、EGFR扩增等耐药的突变都没有检测到。由于患者之前的EGFR的敏感突变还存在，所以我们还是推荐患者使用EGFR-TKI这么一种药物。从这里也可以看出来，真正用药时还是要结合临床实际来的。

图8

但是患者已经是特罗凯耐药了，加184效果也不好，究竟是什么原因导致的耐药呢，我们查了很多文献，其实也没有查到真正耐药的原因。这种情况的概率是30-40%，即从基因突变的角度找不到耐药的原因。这里有个可能的原因是， 我们检测了52个基因，其他的没有包含在内的基因发生了突变，导致了耐药。由于这些突变目前没有对应的靶向药物，所以我们没有着重去检测他们。也有一种可能，即我们对EGFR耐药突变了解还不充分。即我们全球在EGFR基因耐药的认识还有一些偏差，所以有30-40%的病人是找不到耐药原因的。

图9

虽然找不到原因，从结果上看，由于敏感突变存在，所以患者还需要特罗凯去控制，即携带这些敏感突变的癌细胞可能具有很强的生长优势，如果不使用药物把他们给控制住，可能就会导致这部分癌细胞失控。另外一个，是患者使用阿法替尼，即希望去控制Her2扩增，效果不是很理想，可能患者体内没有Her2扩增，可能效果未必会比特罗凯好。现在加用卡博替尼，即针对MET扩增靶点并没有在基因检测中被检测到，可能这也并不是最合适的选择。但卡博替尼还有个VEGFR靶点，有一定抑制血管生成的作用，所以联用这两个靶向药物是有一定道理的。

对于这个报告，我们最想了解的是特罗凯加卡博替尼的治疗效果是不是很好，如果不是很理想，则可以使用抗血管生成抑制剂这样的药物。对于血管生成抑制剂药物，如果我们基因检测发现VEGFR扩增我们会给出提示，但没有DNA水平扩增，但是患者也可能是VEGFR高表达，如果这样使用抗血管生成药物会效果较好。我们比较了几种肺癌常用的血管生成抑制剂，一个是贝伐单抗，一个是凡德他尼，凡德他尼既有EGFR靶点还有VEGFR靶点，临床数据提示凡德他尼和化疗联用的数据也很不错，所以如果患者特罗凯和卡博替尼联用效果不好，倒是可以使用贝伐单抗。如果患者身体条件可以，也可以使用一段时间的化疗，看是否可以把敏感的和不敏感的癌细胞给清除掉。

对于这个案例总结是虽然患者对EGFR-TKI耐药，但是耐药机制不是T790M或MET扩增导致的，所以治疗上不能按照常规的一代耐药换二代，二代耐药换三代。应该考虑特罗凯加卡博替尼治疗效果，如果不是很理想，可以考虑使用贝伐单抗或凡德他尼这样的药物来治疗。如果身体准许条件下，可以进行化疗，即有研究表明化疗一段时间后，之前耐药的靶向药物可能会变得重新敏感。从这个案例可以看出，对于EGFR-TKI的耐药机制也不是100%的了解，对于一些案例可能很好地解释了什么药物合适，什么药物不合适。但是对于另外一些案例，可能查了半天，并不能给出很清晰的结论，用那种药物合适。要解决这个问题，我们能够做的也就是紧跟国内外的研究进展，如果有进展则纳入我们的知识体系当中，希望能解决越来越多的问题。这也是一个基因测序公司需要不断地查阅文献，累积相应的数据库。

编者：id4hehe

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